Surgiu da fusão de vários segmentos da área de saúde, entre os quais a Fundação Serviços de Saúde Pública (Fsesp) e a Superintendência de Campanhas de Saúde Pública (Sucam).

A Fundação Serviços de Saúde Pública (FSESP) originou-se do Serviço Especial de Saúde Pública (SESP), agência bilateral criada em 17 de julho de 1942, no contexto da Segunda Guerra Mundial. Subordinado ao Ministério da Educação e Saúde, visava implantar ações de combate à malária e a outras endemias, nas áreas de extração da borracha, na Amazônia, e de minérios, no vale do rio Doce, regiões estratégicas para os esforços de guerra. Suas atribuições abarcavam desde o saneamento do vale do Amazonas, a profilaxia e assistência sobre malária, a construção e administração de escolas de enfermagem, hospitais e centros de saúde, a formação e o aperfeiçoamento de médicos, enfermeiras e engenheiros sanitaristas, até a colaboração com o Serviço Nacional de Lepra e a criação de sistemas de águas e esgoto. Sua estrutura administrativa era constituída por uma Superintendência, pelas divisões de Engenharia, Educação Médica, Enfermagem, Lepra e Administração, e por órgãos locais, como os programas da Amazônia, do Rio Doce, de Migração e da Mica. Em 1944 a Divisão de Lepra foi extinta, e a de Educação Médica, desmembrada em duas: Educação Sanitária e Médico-Sanitária. Em 1949 foram criados os programas da Bahia e do Nordeste. Em 1950 surgiu o Programa do São Francisco, seguido, em 1956, dos programas de Goiás, Mato Grosso e Maranhão. Em 1952 integravam seus órgãos centrais estas divisões: Organização Sanitária, Estatística Sanitária, Educação Sanitária, Enfermagem e Engenharia. A partir de 1954 o SESP expandiu sua atuação no território nacional, dividindo responsabilidades pelas atividades de saúde e saneamento com os governos estaduais por meio dos Serviços Cooperativos de Saúde. Em 1957 os órgãos centrais assim se estruturavam: Divisão de Orientação Técnica, de Educação e Treinamento, de Enfermagem e de Engenharia. Pouco antes do término do acordo bilateral que garantia o funcionamento do SESP o presidente Juscelino Kubitschek sancionou a lei n. 3.750, de 11 de abril de 1960, transformando-o na Fundação Serviço Especial de Saúde Pública (FSESP), vinculada ao Ministério da Saúde (MS). Com o decreto n. 52.076, de 29 de maio de 1963, as diretorias ficaram subordinadas às Divisões de Orientação Técnica, de Saúde Ocupacional, de Administração e de Engenharia. Pela lei n. 5.318, de 26 de setembro de 1967, coube à FSESP executar ações na política de saneamento do governo federal, atuando com o Departamento Nacional de Obras e Saneamento e o Departamento Nacional de Endemias Rurais. Pelo decreto-lei n. 904, de 1º de outubro de 1969, o nome Fundação Serviço Especial de Saúde Pública foi alterado para Fundação Serviços de Saúde Pública, mantendo-se, porém, sua sigla anterior. A FSESP teve papel preponderante na Campanha de Erradicação da Varíola, através de convênio assinado com o MS em janeiro de 1970. Em 1986 o MS e a FSESP direcionaram ações para o controle das doenças sexualmente transmissíveis, desenvolvendo projeto-piloto em dez estados. Com a reforma administrativa do governo Collor, foi criada a Fundação Nacional de Saúde, instituída pela lei n. 81, de 6 de dezembro de 1990, resultado da fusão da FSESP com a Superintendência de Campanhas de Saúde Pública.