O Instituto de Malariologia (IM) foi criado pelo decreto-lei n. 9.655, de 27 de agosto de 1946, na Cidade das Meninas, em Duque de Caxias (RJ). Subordinado ao Serviço Nacional de Malária do Departamento Nacional de Saúde, destinava-se à pesquisa e ao combate à malária por meio da produção do inseticida hexa-cloro-ciclohexano (BHC). Em 1953 foi integrado à estrutura do Ministério da Saúde, criado pela lei n. 1.920, de 25 de julho do mesmo ano. Em 1955, como resultado da política de regionalização das pesquisas sobre as doenças endêmicas nos locais da sua ocorrência, o IM foi transferido para Belo Horizonte. No ano seguinte, os serviços de combate às endemias no país foram unificados no Departamento Nacional de Endemias Rurais (DNERu), criado pela lei n. 2.743, de 6 de março de 1956, e o IM foi incorporado ao Instituto Nacional de Endemias Rurais (INERu), recebendo a denominação de Centro de Pesquisas de Belo Horizonte (CPBH). As ações desenvolvidas pelo centro estavam concentradas tanto na etiologia, na ecologia de vetores e no combate e controle de malária, doença de Chagas, leishmaniose, esquistossomose e filariose, como também em atividades na área de ensino: cursos ministrados por especialistas sobre endemias rurais para médicos e chefes de serviços sanitários de todo o país. Em 1966 o CPBH passou a se chamar Centro de Pesquisas René Rachou (CPqRR), em homenagem àquele que o dirigiu entre 1955 e 1957, período marcado pela ênfase na pesquisa de campo. Pelo decreto n. 66.624, de 22 de maio de 1970, a Fundação de Recursos Humanos para a Saúde foi transformada em Fundação Instituto Oswaldo Cruz, que reuniu sob sua égide os institutos Oswaldo Cruz, Fernandes Figueira, Evandro Chagas e de Leprologia, além do Serviço de Produtos Profiláticos e do INERu, com seus centros regionais de pesquisa. Atualmente os laboratórios e o Posto Emmanuel Dias do CPqRR desenvolvem estudos sobre doença de Chagas, esquistossomose, leishmanioses e malária em seus diversos aspectos: biologia, diagnóstico, imunologia, terapêutica, clínica, fisiologia, sistemática, epidemiologia e controle, tanto do ponto de vista do parasita quanto de seus vetores.

Em 1900 foi criado no bairro de Manguinhos, subúrbio da cidade do Rio de Janeiro, o Instituto Soroterápico Federal sob o comando do barão de Pedro Affonso. Seu objetivo imediato foi a produção de soros e vacinas contra a peste bubônica que, tendo atingido o porto de Santos em 1899, ameaçava a capital federal. A partir de 1902, já sob a direção de Oswaldo Cruz, o Instituto Soroterápico transformou-se também em uma instituição destinada à pesquisa científica. Em 1906 criou uma filial em Belo Horizonte e no ano seguinte teve o nome alterado para Instituto de Patologia Experimental de Manguinhos. Em 1908 este passou a denominar-se Instituto Oswaldo Cruz, em homenagem ao sucesso obtido por seu diretor nas campanhas de combate à febre amarela, à peste bubônica e à varíola, no Rio de Janeiro, e na Exposição de Higiene que integrava o XIV Congresso Internacional de Higiene e Demografia, realizado em Berlim, Alemanha, em 1907. Nessa oportunidade o IOC teve aprovado o seu primeiro regulamento, que manteve as atividades de pesquisa e ensino em andamento. De 1910 a 1920 seus profissionais realizaram expedições científicas ao interior do Brasil para proceder à profilaxia e ao estudo das zonas flageladas por doenças ainda pouco estudadas. Em 1909 Carlos Chagas protagonizou um dos feitos mais importantes de Manguinhos: a descoberta do ciclo biológico da tripanossomíase americana, doença que posteriormente levou seu nome. Em 1912, em virtude da repercussão dessa descoberta, o IOC deu início à construção de um hospital, que seria inaugurado em 1918 com o nome de Hospital Oswaldo Cruz. Tinha por finalidade receber doentes vindos do interior, sobretudo das áreas mais afetadas pela doença, para tratamento e estudos. Vitoriosa a revolução de outubro de 1930, o IOC, até então vinculado à pasta da Justiça e Negócios Interiores, foi transferido para o recém-criado Ministério da Educação e Saúde Pública, subordinando-se ao Departamento Nacional de Medicina Experimental (DNME). Essa situação perdurou até 1932, quando foi extinto o DNME e suas atribuições incorporadas ao IOC, que passou a ser regido por um novo regulamento, que manteve as seções científicas já instituídas. Em 1937 ficou subordinado ao Departamento Nacional de Saúde (DNS), após um curto período de vinculação ao Departamento Nacional de Educação. Suas atribuições concentraram-se sobre aquelas relativas à saúde humana, e a renda proveniente de serviços e da comercialização de imunizantes foi integrada à receita geral da União. Em janeiro de 1946 foi incorporado à Universidade do Brasil, e assim permaneceu até março do mesmo ano, quando foi desligado da universidade e vinculado diretamente ao ministro da Educação e Saúde. Ao longo da década de 1940 houve um incremento na produção de soros e vacinas destinadas ao atendimento das demandas das autoridades sanitárias e à formação de estoques estratégicos. Quando, em 1953, foi criado o Ministério da Saúde, o IOC ficou a ele subordinado. Em 1970 passou a integrar, como um de seus órgãos centrais, a Fundação Instituto Oswaldo Cruz (Fiocruz), que em 1974 foi denominada Fundação Oswaldo Cruz, com a manutenção da mesma sigla. A nova estrutura do IOC, composta por departamentos em suas áreas finalísticas, permaneceu inalterada até 1976, data em que as atividades de pesquisa foram orientadas pelos programas de doença de Chagas, esquistossomose, lepra, virologia, enterobactérias e pesquisa clínica. Em 1980 o IOC foi estruturado novamente em departamentos, cuja existência se verificou até 2007, quando foram substituídos por laboratórios, que desenvolvem atividades de pesquisa básica e aplicada, de desenvolvimento tecnológico, de ensino, de serviços de referência e de manutenção de coleções científicas.